编者按：是威胁人类健康的一大重要挑战，许多癌细胞擅长调控特定系统来应对恶劣环境，获得生存优势。针对癌细胞中的关键蛋白，科学家们正试图开发新一代的癌症靶向疗法。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴推进癌症创新疗法开发，加速造福病患。
癌细胞是一类生存能力极强的细胞，它们能疯狂掠夺环境中的大量营养分子。这种高水平的营养代谢赋予了癌细胞快速增殖的能力，但也给癌细胞的生存带来严峻挑战：快速增殖和新陈代谢会产生的大量活性氧（ROS），过量的活性氧会损伤细胞内的蛋白质、DNA和脂质，最终可能导致细胞死亡。
为了在充满活性氧的恶劣环境中存活，许多癌细胞会激活一套强大的防御系统，其核心包括名为NRF2的转录因子。正常情况下，NRF2由KEAP1蛋白促进的泛素化过程降解。但当细胞遭遇氧化应激时，KEAP1蛋白特定的半胱氨酸发生修饰，从而抑制KEAP1的功能、阻止NRF2的泛素化降解。不断累积的NRF2则会推动后续的细胞损伤修复。
图片来源：123RF
一些研究已经发现，癌症会巧妙地“劫持”这套系统。在许多，尤其是肺癌、食管癌和头颈癌中，NRF2通路常常处于异常活跃状态。如此一来，癌细胞不仅获得了超强的抗氧化能力，还能有效抵抗化疗和放疗带来的氧化损伤。因此，科学家一直希望通过降低NRF2的水平来阻止肿瘤生长。
而在自身免疫性疾病领域， NRF2的调控同样受到关注。与癌症相反，在这类疾病中，研究者希望提升NRF2的水平，帮助推动细胞修复过程并减轻疾病症状。例如，多发性硬化会伴随异常的氧化应激，一些研究就会尝试通过抑制KEAP1来激活NRF2。
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由于NRF2在自身免疫性疾病和癌症中都扮演了重要角色，一些科学家在探索治疗自身免疫疾病的候选分子时，也会为癌症治疗带来意外收获。
比如，近期有研究筛选了一些可以结合KEAP1特定半胱氨酸位点的小分子，旨在通过抑制KEAP1提升NRF2的水平。但在众多分子中，有一类特殊的化合物不仅没有抑制KEAP1，反而增强了它的功能。根据分析，这种分子可以改变KEAP1的构象，并以分子胶的形式将KEAP1与关键蛋白连接起来。此举能帮助形成更稳定的泛素连接酶复合物，推动NRF2的降解。无论是单独使用，还是与化疗药物联用，该小分子都能提升癌细胞对氧化应激的敏感度，抑制肿瘤生长。根据论文信息，药明康德为研究提供了赋能支持。
由此，这一发现有望为NRF2异常激活的癌症类型提供潜在治疗思路，也为靶向泛素化降解系统的策略研发带来启示，帮助更多癌症治疗方法涌现，早日造福更多癌症患者。期待在不久的将来，基于该机制的深入研究将推动更多创新疗法的诞生，最终惠及广大癌症患者。
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